Polyp Túi Mật Là Gì?

Polyp Túi Mật Là Gì? Nhận Biết Ung Thư Đường Mật

 

Polyp Túi Mật

Polyp túi mật là hình thái tổn thương dạng u hoặc giả u xuất hiện và phát triển trên bề mặt niêm mạc túi mật. Mặc dù phần lớn các trường hợp polyp túi mật là lành tính, nhưng số ít vẫn có nguy cơ tiến triển thành ung thư. Chính vì vậy việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời là rất quan trọng.

Polyp Túi Mật

1. Polyp túi mật là gì? Tại sao có polyp túi mật?

Polyp túi mật là tổn thương dạng u hoặc giả u xuất hiện và phát triển trên bề mặt niêm mạc túi mật. Đây là hình thái tổ chức xuất phát từ thành túi mật phát triển lồi vào trong lòng túi mật. Mọi đối tượng, mọi lứa tuổi đều có thể bị polyp túi mật, nhưng bệnh chủ yếu bệnh hay gặp ở người trưởng thành.

Các dạng polyp túi mật thường gặp:

– Polyp túi mật thể cholesterol: chiếm đa phần và có đường kính dưới 10 mm và thuộc dạng đa polyp. Nguyên nhân hình thành polyp thể này là sự lắng đọng cholesterol trên thành túi mật. Với thể này, siêu âm rất dễ phát hiện.

– Polyp túi mật thể viêm: có bản chất đa dạng mô sơ sẹo bởi các tổn thương viêm mạn tính trên thành túi mật gây ra. Đường kính polyp thể này thường nhỏ hơn 10 mm, chân rộng và không gây ung thư.

– Polyp túi mật thể u tuyến: là 1 dạng tổn thương tiền ung thư, polyp dạng này có kích thước từ 5-20mm, có cuống hoặc không cuống, xuất hiện đơn lẻ. Polyp thể này hiếm gặp và chỉ được phát hiện tình cờ qua các phương pháp chẩn đoán hình ảnh hoặc hình thành sau khi cắt túi mật.

– Polyp túi mật thể phì đại cơ tuyến: hay gặp ở người trưởng thành, tỷ lệ tăng dần theo tuổi, thường xuất hiện đơn lẻ và nằm ở đáy túi mật. Đặc biệt thể này có khả năng phát triển thành ung thư.

Thực tế, có khoảng 92% polyp túi mật là lành tính và không gây ra triệu chứng nên thường được phát hiện tình cờ qua khám tổng thể hoặc khám các bệnh khác. Số ít trường hợp gây ra các dấu hiệu giống như sỏi mật: đau hạ sườn phải hoặc trên vùng rốn, buồn nôn, nôn, đầy bụng, ăn uống chậm tiêu…hoặc gây ra những biến chứng cấp tính: viêm túi mật, ứ trệ dịch mật…

Polyp túi mật có nguy hiểm không?

Polyp túi mật không thể tự biến mất. Hướng điều trị phổ biến nhất hiện nay là cắt túi mật, tuy nhiên phẫu thuật chỉ được áp dụng khi nguy cơ polyp ác tính và có thể tiến triển thành ung thư cao. Trường hợp còn lại điều trị đều hướng đến mục tiêu là phòng ngừa sự gia tăng kích thước vì điều này rất dễ biến thành ung thư.

Polyp túi mật ác tính thường sẽ có những đặc điểm khác biệt rất dễ nhận biết như:

– Polyp xuất hiện ở người trên 50 tuổi.

– Phát triển nhanh bất thường và dễ dàng lan rộng hoặc tăng thêm về số lượng cũng như kích thước trong một thời gian ngắn.

– Polyp có triệu chứng điển hình nêu trên và gây viêm túi mật thường xuyên.

– Polyp túi mật ở người bệnh viêm xơ tiểu đường mật bất kể kích thước và hình thái thế nào.

– Polyp bất thường khả năng phát triển ác tính cao: kích thước polyp lớn (hơn 10mm); hoặc polyp kích thước nhỏ, nhưng mọc thành cụm lớn trong túi mật hoặc một polyp và polyp có chân rộng…

Khi nào cần cắt polyp túi mật?

Mặc dù phần lớn các trường hợp polyp túi mật là lành tính, nhưng vẫn còn có khoảng 5-8% nguy cơ tiến triển thành ung thư. Chính vì vậy việc phát hiện sớm và có các biện pháp dự phòng, điều trị kịp thời là rất quan trọng.

Người bệnh cần theo dõi sự phát triển của polyp cũng như những triệu chứng polyp gây ra theo hướng dẫn của bác sĩ. Trong nhiều trường hợp bác sĩ cũng có thể xem xét cắt bỏ túi mật để ngăn ngừa polyp phát triển ác tính gây ung thư. Tuy nhiên, có cần thiết phải cắt bỏ túi mật hay không vẫn phải tuân theo chỉ định của bác sĩ chuyên khoa. 

Hiện nay cắt polyp túi mật bằng phương pháp mổ nội soi nên không ảnh hưởng nhiều tới sức khỏe người bệnh. Tuy nhiên, mổ bằng phương pháp nào thì người bệnh vẫn có thể gặp một số biến chứng về tiêu hóa vì túi mật là kho dự trữ mật để đổ vào ruột khi ta ăn, sau khi không còn túi mật, dịch mật do gan liên tục sản xuất ngày đêm sẽ đổ thẳng vào ruột và gây ra: tiêu chảy, đầy bụng, khó tiêu… Vì thế, người bệnh sau khi cắt bỏ túi mật cần điều chỉnh chế độ ăn như ăn ít chất béo

Ung Thư Túi Mật (Ung Thư Đường Mật) là gì?

Ung Thư Túi Mật

Ung thư đường mật là khối u ác tính hiếm gặp có tỷ lệ mắc bệnh đang gia tăng trên toàn thế giới. Các yếu tố nguy cơ của bệnh ác tính này bao gồm các bệnh về đường mật đặc trưng bởi tình trạng viêm mãn tính biểu mô ống mật. Việc chẩn đoán những bệnh ung thư này vẫn còn khó khăn do thiếu các xét nghiệm chẩn đoán nhạy cảm. Tiên lượng có thể kém do thiếu phương pháp điều trị hiệu quả đối với bệnh ung thư không thể cắt bỏ.

Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy tỷ lệ mắc ung thư đường mật ngày càng tăng trên toàn cầu, các khối u ác tính hiếm gặp với các đặc điểm hình thái của biểu mô đường mật. Căn bệnh ác tính hung hãn và chưa được hiểu rõ này phần lớn vẫn không thể chữa được.

Viêm đường mật do nhiễm sán lá gan hoặc các nguyên nhân khác là yếu tố nguy cơ được xác định rõ ràng đối với ung thư đường mật. Các nghiên cứu gần đây đã khám phá mối quan hệ giữa các chất trung gian gây viêm và chất gây ung thư đường mật, đồng thời cung cấp cái nhìn sâu sắc về các rối loạn phân tử và di truyền liên quan đến cơ chế bệnh sinh của ung thư đường mật.

Ung thư đường mật có thể được phân thành hai loại chính, dựa trên vị trí giải phẫu của chúng. Ung thư đường mật trong gan (ICC) phát sinh trong nhu mô gan và thường xuất hiện dưới dạng tổn thương khối mà không có tắc nghẽn ống mật chính hoặc vàng da.

Ung thư đường mật ống phát sinh trong các ống mật lớn, cụ thể là ống mật chung, ống gan chung và ống gan phải hoặc trái cho đến chỗ phân nhánh thứ cấp. Ung thư đường mật quanh rốn hoặc khối u Klatskin thường được xem xét riêng biệt nhưng nên được phân loại là ung thư đường mật ống dựa trên vị trí và biểu hiện của chúng. Những tổn thương này có thể lan vào nhu mô gan và cũng được phân loại là trong gan hoặc ngoài gan.

Việc thiếu một quy ước nhất quán đã dẫn đến việc báo cáo không chính xác về dịch tễ học, diễn biến tự nhiên và tiên lượng bệnh. Trong số các tổn thương ở rốn phổi, phân loại Bismuth được sử dụng rộng rãi như một hướng dẫn cho can thiệp phẫu thuật. Ung thư đường mật trong gan và ống động mạch có thể được phân loại thêm dựa trên cơ sở bệnh lý.

Hệ thống phân giai đoạn được Nhóm Nghiên cứu Ung thư Gan của Nhật Bản sử dụng phân loại ung thư đường mật trong gan thành khối, thâm nhiễm quanh ống, trong ống hoặc hỗn hợp. Tương tự, ung thư biểu mô đường mật ngoài gan có thể được mô tả thêm là xơ cứng, dạng nốt hoặc dạng nhú (1). Tuy nhiên, phân loại lâm sàng và bệnh lý này đòi hỏi phải sửa đổi để kết hợp các tổn thương ở rốn phổi.

Phân loại TNM di căn khối u đối với ung thư đường mật không hữu ích trong thực hành lâm sàng vì phân loại T không phân biệt tiên lượng, ví dụ như ung thư. trong khối u T2 và T3 (2). Trong một nghiên cứu gần đây, số lượng tổn thương và sự hiện diện của sự xâm lấn mạch máu là những yếu tố tiên lượng quan trọng, trong khi kích thước khối u thì không (2).

Tỷ lệ mắc các bệnh ung thư này cho thấy sự khác biệt rõ rệt trên toàn thế giới. Ở những vùng lưu hành sán lá gan, tỷ lệ ung thư đường mật trong gan rất cao, ví dụ như ở vùng Khon Kaen ở Thái Lan, ung thư đường mật chiếm >85% tổng số ca ung thư.

Ở Hoa Kỳ tỷ lệ mắc bệnh dao động từ 3–8 trên 100.000. Ở hầu hết các nơi khác trên thế giới, tỷ lệ mắc ung thư đường mật trong gan đã tăng lên trong vài thập kỷ qua, với mức thay đổi phần trăm hàng năm khoảng 9% (3;4). Tuy nhiên, những quan sát trong thập kỷ qua cho thấy tốc độ tăng trưởng có thể chững lại.

Việc nhóm ung thư đường mật trong gan và ung thư tế bào gan trong các báo cáo dịch tễ học đã làm rối loạn phân tích về tỷ lệ thực sự của các bệnh ung thư này ở Hoa Kỳ. Tỷ lệ mắc ung thư đường mật ống ít thay đổi. Ví dụ, tỷ lệ mắc ung thư đường mật ngoài gan được báo cáo ở Manitoba, Canada cao gấp đôi so với Vương quốc Anh (5).

Có sự khác biệt về chủng tộc và giới tính trong tỷ lệ mắc các bệnh ung thư này. Tỷ lệ mắc ung thư đường mật trong gan ở nam cao hơn so với nữ (6; 7), trong khi tỷ lệ mắc ung thư đường mật ngoài gan là tương đương giữa hai giới (6). Tỷ lệ mắc bệnh tăng lên ở người Mỹ gốc Phi (1,5 lần), người Mỹ gốc Ấn Độ và người gốc Tây Ban Nha (1,8 lần) và người Mỹ gốc Á và người dân đảo Thái Bình Dương (2,5 lần) so với người da trắng ở Hoa Kỳ.

Nhìn chung, tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở nam giới, ngoại trừ người gốc Tây Ban Nha, trong đó tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở nữ giới (7). Tỷ lệ tử vong chung được điều chỉnh theo độ tuổi đối với ung thư đường mật trong gan ở Hoa Kỳ là cao nhất đối với các nhóm người Mỹ bản địa/Alaska và người châu Á Thái Bình Dương. Tuy nhiên, tỷ lệ tăng tỷ lệ tử vong là tương tự đối với tất cả các nhóm chủng tộc với mức thay đổi phần trăm hàng năm lớn hơn 3,5%, ngoại trừ phụ nữ dân đảo Châu Á/Thái Bình Dương có tỷ lệ tử vong giảm nhẹ (7). Theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, tại Hoa Kỳ, số ca tử vong ước tính do CCA ngoài gan vào năm 2008 là 3340 ca mỗi năm với 62% trong số này xảy ra ở nam giới (6).

Một số yếu tố nguy cơ đã được xác định đối với ung thư đường mật (Bảng 1). Mặc dù các yếu tố nguy cơ khác nhau về mặt địa lý, nhưng có mối liên quan chặt chẽ giữa ung thư đường mật với nhiễm trùng đường mật mãn tính và viêm. Các yếu tố nguy cơ đặc trưng bao gồm nhiễm sán lá gan, viêm gan siêu vi mãn tính, sỏi gan, u nang đường mật và viêm đường mật xơ cứng nguyên phát (PSC).

Ung thư mật – Nguyên nhân

Tham khảo 12 tác dụng của nấm linh chi

Ung thư mật do Nhiễm sán lá gan

Nhiễm sán lá gan bằng do ăn gỏi cá, hàu, sò biển..vv, dẫn đến tăng nguy cơ ung thư đường mật. Cả hai loại sán lá gan này hiện nay được Tổ chức Y tế Thế giới và Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế coi là chất gây ung thư cấp I.

Nhiễm trùng sán lá gan là bệnh đặc hữu ở miền nam Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc và Đài Loan do truyền thống lâu đời về việc tiêu thụ cá nước ngọt hoặc động vật có vỏ. Nhiễm trùng mãn tính với lượng ký sinh trùng nặng có liên quan đến nhiều bệnh gan mật. Sống trong ống mật, Sán lá gan gây ra phản ứng viêm liên quan đến sự biến đổi ác tính của tế bào ung thư. Bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi loài sán này có nguy cơ phát triển ung thư đường mật cao hơn.

Trong một phân tích gần đây trên hơn 3000 bệnh nhân Hàn Quốc, tỷ lệ mắc ung thư đường mật là 8,6% (8). Kể từ khi Praziquantel được giới thiệu, tỷ lệ mắc bệnh clonorchosis đã giảm ở các vùng lưu hành. Tuy nhiên nó vẫn chưa bị loại trừ và sự lây nhiễm mãn tính vẫn là nguyên nhân chính gây ung thư đường mật ở những khu vực này.

Việc chẩn đoán ung thư mật do sán lá gan là vấn đề khó khăn, vì xét nghiệm phân để tìm trứng có độ nhạy thấp và xét nghiệm trong da với kháng nguyên pha loãng có thể phản ứng chéo với các ký sinh trùng khác như Sán lá gan Đông Nam Á (9). Vì vậy, chẩn đoán có thể bị bỏ sót. Giun trưởng thành có thể tồn tại trong các ống mật trong gan ngoại vi trong 20–30 năm gây nhiễm trùng mãn tính dai dẳng (10) và sau đó dẫn đến ung thư đường mật.

Sán lá gan Đông Nam Á rất phổ biến ở Thái Lan và Lào. Giống như sán lá gan, con người bị nhiễm bệnh do ăn phải cá chưa nấu chín có chứa mầm bệnh truyền nhiễm. Nhiễm trùng này có liên quan đến một số bệnh gan mật lành tính, bao gồm viêm đường mật, vàng da tắc mật, gan to và viêm túi mật.

Nguy cơ ung thư đường mật phụ thuộc vào cường độ nhiễm trùng (11), mức độ phơi nhiễm trước đây hoặc hiện tại với nhiễm trùng và đa hình di truyền của vật chủ (12). Ít hơn 10% số người nhiễm O. viverrini có thể phát triển ung thư đường mật (13). Tuy nhiên, ngoài Thái Lan, việc đăng ký và thống kê ung thư không có sẵn ở nhiều quốc gia khác trong khu vực. Vì vậy, việc ước tính chính xác nguy cơ phát triển ung thư đường mật là khó khăn (14).

Ngược lại >80% ung thư đường mật ở Thái Lan dương tính với việc phát hiện sán lá gan bằng PCR thời gian thực (15). Nhiễm trùng sán lá gan có thể gây ra các tổn thương DNA oxy hóa, chẳng hạn như 8-oxo-7,8-dihydro-2′-deoxyguanosine (8-oxodG), trong biểu mô ống mật là chất gây ung thư.

Nồng độ 8-oxodG trong nước tiểu được tìm thấy ở bệnh nhân ung thư đường mật cao hơn đáng kể so với bệnh nhân nhiễm O. viverrini và đối tượng khỏe mạnh. Thuốc có thành phần Praziquantel có hiệu quả chống lại sán lá gan đông nam á, và có thể làm giảm đáng kể nồng độ 8-oxodG trong nước tiểu. Do đó, 8-oxodG trong nước tiểu có thể là một dấu ấn sinh học hữu ích để theo dõi nhiễm trùng và hiệu quả điều trị cũng như giám sát các khối u (16). Nhiễm trùng lặp đi lặp lại với sán lá gan Đông Nam Á có thể đẩy nhanh quá trình phá hủy DNA (17). Do đó, chiến lược phòng ngừa nhằm giảm nhiễm trùng chẳng hạn như giảm tiêu thụ cá bị nhiễm bệnh có thể là chiến lược hợp lý hơn để giảm tỷ lệ mắc ung thư đường mật hơn là chiến lược tập trung vào điều trị các bệnh nhiễm trùng đã hình thành.

Viêm đường mật xơ cứng nguyên phát Ở thế giới phương Tây, tỷ lệ nhiễm sán lá gan khá thấp và PSC là yếu tố nguy cơ chính gây ung thư đường mật. PSC là một rối loạn viêm vô căn mãn tính đặc trưng bởi xơ hóa và hẹp ống mật. Nguy cơ ung thư đường mật dao động từ 7 – 40% (18;19).

Thời gian điều trị PSC không tương quan với sự phát triển của ung thư đường mật và nguy cơ ung thư đường mật ước tính là 9% sau 10 hoặc 20 năm (19). Trong một nghiên cứu gần đây, khoảng thời gian trung bình giữa chẩn đoán PSC và ung thư đường mật là 2,5 năm, với tất cả các trường hợp phát triển trong vòng 3 năm.

Vì vậy, không rõ liệu ung thư đường mật xảy ra như một tình trạng đồng thời hay là hậu quả của PSC ở những bệnh nhân này (20). Dị tật bẩm sinh của đường mật Bệnh nhân bị u nang ống mật chủ, giãn nang bẩm sinh đường mật có nguy cơ mắc bệnh ác tính.

Tương tự, những bệnh nhân mắc bệnh Caroli (*) hoặc xơ gan bẩm sinh, là những bất thường về phát triển dẫn đến nhiều u nang trong gan cũng có nguy cơ phát triển ung thư đường mật.

(*) Caroly là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường được đặc trưng bởi sự giãn nở nang phân đoạn ở ống mật trong gan; bệnh thường có biểu hiện triệu chứng ở tuổi trưởng thành, với sự hình thành của sỏi, viêm đường mật. Những viên sỏi này gây đau bụng mật, tắc nghẽn mật, ung thư  mật.

Viêm gan virus mãn tính Nhiễm virus viêm gan C (HCV) gần đây được mô tả là yếu tố nguy cơ gây ung thư đường mật. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu ở Hoa Kỳ, nhiễm HCV có liên quan đáng kể với việc tăng nguy cơ ung thư đường mật. Mặc dù vẫn ở mức thấp (4 trên 100.000 người-năm), nguy cơ ở nhóm thuần tập nhiễm HCV đã tăng hơn gấp đôi so với nhóm thuần tập không bị nhiễm bệnh. Điều thú vị là nguy cơ ung thư đường mật ngoài gan không tăng lên (21).

Một nghiên cứu đoàn hệ tương lai từ Nhật Bản cho thấy 2,3% trong số 600 bệnh nhân mắc bệnh xơ gan liên quan đến HCV đã phát triển ICC trong thời gian theo dõi trung bình là 7 năm, với nguy cơ phát triển ung thư đường mật cao hơn đáng kể so với dân số nói chung (22).

Mặc dù ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ tác dụng gây ung thư của protein HCV trong ung thư biểu mô tế bào gan, nhưng sự liên quan của HCV trong sinh ung thư đường mật vẫn chưa rõ ràng.

Protein lõi HCV có thể làm thay đổi sự tăng sinh tế bào và quá trình tự hủy của tế bào trong các tế bào ung thư đường mật rốn phổi (23). Vì ung thư biểu mô đường mật trong gan và ung thư biểu mô tế bào gan có thể phát sinh từ cùng một tế bào tiền thân, nên các cơ chế chung có thể giải thích cho sự biến đổi ác tính (24).

Viêm gan B cũng là một yếu tố nguy cơ được công nhận. Ở Trung Quốc, nơi nhiễm HBV lưu hành, các yếu tố nguy cơ chính là nhiễm virus viêm gan B (HBV) và sỏi gan. Tỷ lệ huyết thanh dương tính với HBsAg và bệnh sỏi gan tăng lần lượt từ 9 đến 48% và từ 1 đến 5% ở bệnh nhân ung thư đường mật trong gan so với nhóm đối chứng (25).

Trong các nghiên cứu được thực hiện ở các khu vực khác như Hàn Quốc, Ý và Hoa Kỳ, tỷ lệ dương tính với HBsAg ở bệnh nhân ICC dao động từ 0,2 đến 13% (26–29). Người ta hy vọng rằng các chiến lược sàng lọc và tiêm phòng HBV ở các vùng lưu hành cao có thể dẫn đến giảm ung thư đường mật, tương tự như tác động mạnh mẽ của các chiến lược này trong việc giảm ung thư tế bào gan.

Bệnh sỏi gan gây nên Ung thư mật

Mối quan hệ giữa bệnh sỏi gan và ung thư đường mật đã được công nhận từ lâu (30). Trong ung thư đường mật liên quan đến bệnh sỏi gan, các viên sỏi nằm sát bên trong hoặc liền kề với các ổ khối u. Các tế bào ung thư lây lan dọc theo bề mặt lòng ống mật chứa sỏi và xâm lấn vào thành ống. Các đặc điểm của “viêm đường mật tăng sinh mãn tính” thường được tìm thấy trong các ống mật này (31). Một loạt các thay đổi phân tử đã được mô tả trong bối cảnh này như bất hoạt p16, tăng biểu hiện cyclooxygenase-2 (COX-2) và prostaglandin E2 (PGE2), biểu hiện quá mức c-met proto-oncogene và thiếu gen 2 homeobox liên quan đến đuôi ức chế khối u (CDX2). Những điều này đã được ghi nhận ở các tổn thương tiền thân hoặc trong ung thư đường mật đã hình thành (32). Hầu hết bệnh sỏi gan nguyên phát là canxi bilirubinate, mặc dù các trường hợp cũng được mô tả là bệnh sỏi gan cholesterol rất hiếm gặp (33). Rượu và chất độc Một số phơi nhiễm nhất định có thể dẫn đến tăng nguy cơ ung thư đường mật. Nhiều phân tích bệnh chứng đã báo cáo mối liên quan giữa ung thư đường mật và sử dụng rượu (34;35). Một số trường hợp ung thư đường mật đã được mô tả sau khi tiếp xúc với chất cản quang (thorium dioxide), một chất cản quang được sử dụng trong quá khứ (36). Phơi nhiễm chất độc có thể liên quan đến sự bùng phát của ung thư đường mật đã được ghi nhận ở Ý, Tây Virginia và British Columbia, mặc dù vẫn thiếu bằng chứng thuyết phục về bất kỳ thủ phạm nào có thể xảy ra.

Xơ gan và các nguyên nhân gây ra Ung thư mật

Xơ gan trước đây có liên quan đến tỷ lệ mắc ung thư đường mật cao hơn trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn ở Đan Mạch (37). Nguy cơ ung thư đường mật có thể do xơ gan do HCV gây ra.

Phân tích cơ sở dữ liệu Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả Cuối cùng-Medicare đã thiết lập mối quan hệ giữa một số yếu tố nguy cơ trong dân số Hoa Kỳ. Xơ gan cũng như xơ gan mật nguyên phát (PBC) phổ biến hơn đáng kể ở các trường hợp ung thư đường mật ngoài gan và trong gan so với nhóm chứng (38).

Bệnh gan do rượu, tiểu đường loại II, béo phì và nhiễm HIV cũng có liên quan đáng kể đến ung thư đường mật. Sàng lọc ung thư đường mật Nguy cơ suốt đời đối với ung thư đường mật thay đổi tùy theo các yếu tố nguy cơ cụ thể liên quan. Những khối u này thường im lặng hoặc liên quan đến các triệu chứng không đặc hiệu và chẩn đoán thường muộn.

Mặc dù việc phát hiện sớm là cần thiết để cải thiện tỷ lệ sống sót sau những khối u tàn khốc này, nhưng cho đến nay vẫn chưa có xét nghiệm sàng lọc hiệu quả nào được chứng minh. Xét nghiệm huyết thanh hoặc phân để tìm sán lá gan cũng như nồng độ 8-oxodG trong nước tiểu có thể là chiến lược đầy hứa hẹn ở các vùng lưu hành.

Các phương pháp tiếp cận xã hội nhắm vào hành vi của người dân có thể hữu ích hơn. Một số dấu hiệu khối u có thể hỗ trợ chẩn đoán ung thư đường mật, nhưng không có dấu hiệu nào đủ nhạy để sử dụng cho mục đích sàng lọc.

Các dấu hiệu được sử dụng phổ biến nhất là kháng nguyên carbohydrate (CA 19-9) và kháng nguyên carcinoembryonic (CEA). Tuy nhiên, chúng có thể tăng cao khi có các khối u ác tính khác cũng như các tình trạng lành tính như viêm đường mật và sỏi gan. Hơn nữa, giá trị của sàng lọc ung thư đường mật còn gây tranh cãi do đáp ứng kém với điều trị.

ung thư đường mật
MRI gan cho thấy ung thư đường mật trong gan biệt hóa kém, đa ổ, có xâm lấn mạch máu.

BỆNH SINH

Nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của ung thư đường mật cung cấp một mô hình cho nghiên cứu về vai trò của nhiễm trùng và viêm biểu mô mãn tính trong bệnh ác tính.

Cơ chế gây bệnh liên quan đến ung thư đường mật liên quan đến sán lá gan có thể là do nhiều yếu tố. Tổn thương đường mật phát sinh do hậu quả của tổn thương cơ học do sự di chuyển của sán, chất độc chuyển hóa và quá trình bệnh lý miễn dịch (39).

Các sản phẩm trao đổi chất do sán lá gan tiết ra có thể gây độc trực tiếp hoặc có thể thúc đẩy phản ứng miễn dịch dẫn đến tăng sinh nguyên bào sợi và biểu hiện quá mức các yếu tố tăng trưởng biến đổi (40) và metallicoproteinase (41).

Bằng chứng về phản ứng viêm của vật chủ do sán lá gây ra trong tổn thương đường mật trung gian được cung cấp thêm bằng sự biểu hiện của kháng nguyên Opistorchis trong các đại thực bào ngoại biên và tế bào biểu mô (42).

Sau đó, sự kích hoạt phụ thuộc vào cytokine của các tế bào tác động dẫn đến stress oxy hóa gây độc tế bào và tăng cường khả năng gây đột biến. Điều này dẫn đến tổn thương DNA với sự cố của hệ thống sửa chữa không khớp và sự điều chỉnh sai lệch của quá trình tự hủy của tế bào. Các hợp chất N-nitroso là chất gây ung thư chính dẫn đến ung thư đường mật.

Người bị nhiễm Sán lá gan Đông Nam Á dường như có khả năng nitro hóa nội sinh cao hơn người không bị nhiễm do sản xuất oxit nitric (NO) và kích thích NO synthase (NOS).

Các biến thể dựa trên dân số trong biểu hiện gen liên quan đến quá trình giải độc các chất gây ung thư cũng có thể góp phần vào tỷ lệ mắc bệnh cao ở các vùng lưu hành bệnh như Thái Lan so với các vùng không lưu hành bệnh (43).

Thành phần đường mật Quá trình gây ung thư biểu mô đường mật là một quá trình gồm nhiều bước bao gồm sự chuyển đổi từ tăng sản sang loạn sản và cuối cùng thành ung thư biểu mô. Viêm mãn tính và tổn thương tế bào cùng với tắc nghẽn một phần dòng mật dẫn đến ứ mật và khiến các tế bào đường mật tiếp xúc lâu dài với tác động gây ung thư của các thành phần mật. Mật của bệnh nhân bị tổn thương đường mật do viêm có chứa hàm lượng oxapseol, dẫn xuất oxy hóa của cholesterol tăng lên.

Hàu và axit mật, chẳng hạn như axit deoxycholic, có thể thúc đẩy quá trình gây ung thư bằng cách tạo ra sự biểu hiện của COX-2, kích hoạt thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), ức chế E-Cadherin và ngăn chặn sự thoái hóa của protein ung thư bạch cầu tế bào dòng tủy chống ung thư 1 (Mcl -1) (44;45).

Trong tình trạng ứ mật do thực nghiệm gây ra, lượng glutathione (GSH) giảm, cũng như các enzyme không thể thiếu cho quá trình tổng hợp GSH, đều giảm trong mật. GSH tham gia giải độc nhiều phân tử và bảo vệ chống lại stress oxy hóa. Do đó, sự thay đổi hàm lượng GSH có thể dẫn đến tổn thương DNA và hủy bỏ quy định về quá trình apoptosis trong tế bào của bệnh nhân bị rối loạn đường mật mãn tính (46).


Bất thường di truyền và biểu sinh gây ra Ung thư mật


Sự biến đổi tân sinh của biểu mô đường mật đi kèm với một số thay đổi về phân tử và di truyền. Kích hoạt tín hiệu tăng trưởng tự chủ, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF)/met, Interleukin-6 (IL-6), ErbB-2, K-ras (20–50%), BRAF và COX-2 chịu trách nhiệm cho tế bào bất thường sự phát triển và sinh tồn.

Những bất thường trong việc sửa chữa sự không khớp DNA, chẳng hạn như sự mất ổn định của kính hiển vi, làm tăng nguy cơ thiệt hại về mặt di truyền. Sự bất tử của các tế bào đường mật được thực hiện qua trung gian điều chế hoạt động telomerase (47).

Một số gen ức chế khối u bị bất hoạt trong ung thư đường mật. P53 thường bị mất trong các tế bào ung thư đường mật (20–70%) do mất tính dị hợp tử hoặc đột biến bất hoạt. p16 INK4a thường bị im lặng do quá trình hypermethylation. Sự bất hoạt của p16 cùng với việc thiếu p21Waf1/cip1, p27 Kip1, p57 kip2 và tăng cyclin D1 là nguyên nhân gây ra rối loạn điều hòa chu kỳ tế bào. Sự điều hòa apoptosis là bất thường trong các tế bào ung thư đường mật do sự biểu hiện quá mức của các protein chống ung thư, như Bcl-2, Bcl-xl và Mcl-1.

Hồ sơ biểu hiện kháng nguyên chất nhầy cụ thể có liên quan đến giá trị tiên đoán. Sự xâm lấn và di căn được tạo điều kiện thuận lợi do mất E-cadherin và catenin. Sự phát triển của ung thư đường mật có thể được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách tăng sinh mạch qua trung gian biểu hiện quá mức của Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), COX-2, Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF) beta1 (48;49).

Con đường truyền tín hiệu qua trung gian Cytokine


Một số cytokine hoặc yếu tố tăng trưởng được biết là có tác dụng phân bào hoặc tăng sinh trên tế bào đường mật, chẳng hạn như IL-6, HGF, TGF-α, EGF, cerbB-2, immunoglubulin A không đồng nhất (IgA) và yếu tố ức chế bạch cầu (LIF) thông qua hiệu ứng tự tiết hoặc cận tiết. Sự biến đổi tân sinh của các tế bào đường mật có liên quan đến việc sản xuất IL-6, được chứng minh bằng nhuộm hóa mô miễn dịch tế bào chất dương tính và biểu hiện quá mức IL-6 mRNA và protein trong các tế bào ung thư đường mật (50).

Quá trình sản xuất này được tăng cường đáng kể nhờ các cytokine gây viêm khác, chẳng hạn như Yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha và Interleukin-1, là kết quả của sự kích thích paracrine-autocrine phức tạp diễn ra trong quá trình gây ung thư qua trung gian viêm (51).

Ngoài ra, sự biểu hiện của thụ thể IL-6 trên các tế bào khối u khiến chúng siêu nhạy cảm với IL-6 ngoại sinh từ các nguồn môi trường như tế bào mô đệm và tế bào miễn dịch (51;52). Phản ứng với kích thích IL-6 khác nhau giữa các tế bào cholangiocytes bình thường và ác tính với biểu hiện bất thường của p38 MAPK ở loại sau (51;53–55). Tín hiệu IL-6 điều chỉnh biểu hiện gen và duy trì các tín hiệu phân bào thúc đẩy sự phát triển và sống sót của tế bào ung thư đường mật thông qua các cơ chế khác nhau (55).

Một số hiệu ứng này được phát huy thông qua việc điều chế microRNA, những RNA nhỏ không mã hóa có vai trò điều chỉnh biểu hiện gen. Trong các mô hình in vitro và động vật, sự biểu hiện quá mức IL-6 đã được chứng minh là làm giảm sự biểu hiện của miR-370 dẫn đến tăng cường kích hoạt p38MAPK (56).

Điều thú vị là ở các mô hình bệnh khác, biểu hiện IL-6 được điều chỉnh bởi microRNA, cho thấy rằng vòng tuần hoàn có thể là nguyên nhân dẫn đến sự biểu hiện kéo dài của IL-6 trong ung thư đường mật. IL-6 cũng có thể làm thay đổi trạng thái methyl hóa của các tế bào ung thư đường mật bằng cách tăng biểu hiện của DNA methyltransferase (DNMT) 1.

Điều này dẫn đến sự im lặng qua trung gian methyl hóa của các gen ức chế ung thư đường mật và thúc đẩy sự tăng sinh và sống sót của tế bào (57). Hơn nữa, IL-6 làm trung gian cho khả năng kháng hóa chất của các tế bào ung thư đường mật bằng cách điều biến phụ thuộc p38 và STAT3 của protein chống apoptotic Mcl-1 (54;55). Tất cả các dữ liệu này cho thấy rằng tín hiệu IL-6 đóng vai trò trung tâm trong quá trình sinh ung thư đường mật và cung cấp cơ sở lý luận để đánh giá các tác nhân nhắm mục tiêu IL-6 là chất nhạy cảm hoặc tác nhân gây độc tế bào hữu ích trong điều trị ung thư đường mật.

Tổn thương oxy hóa và tổn thương DNA Tổn thương đường mật do nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến việc huy động các tế bào viêm và giải phóng các cytokine gây viêm làm tăng sản sinh NO bằng cách tạo ra iNOS. NO có thể có lợi cho khả năng gây đột biến gây ung thư, có thể ức chế quá trình apoptosis thông qua quá trình nitrosyl hóa caspase 9 và có thể gây ứ mật ống mật bằng cách ức chế chất vận chuyển ion của tế bào đường mật (58).

Tất cả các bằng chứng này xác nhận rằng cơ chế bệnh sinh của ung thư đường mật được tăng cường bởi các chất trung gian gây viêm làm trung gian truyền tín hiệu gây ung thư. Sự liên quan của tình trạng viêm trong ung thư đường mật cũng được hỗ trợ bởi phát hiện gần đây cho thấy những bệnh nhân có tỷ lệ bạch cầu trung tính/tế bào lympho (NLR) > 5 có khối u lớn hơn với các tổn thương vệ tinh trong gan, xâm lấn vi mạch và liên quan đến hạch bạch huyết và dự đoán khả năng sống sót tổng thể và không bệnh kém hơn ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật triệt để. Chỉ số này có thể phản ánh phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lympho yếu hơn đối với khối u và sự phong phú của các cytokine được tạo ra bởi bạch cầu trung tính tuần hoàn và trong khối u có thể tăng cường sự phát triển của tế bào khối u (59).

Su trinh bay lam sang Nghi ngờ ung thư đường mật có thể được nêu ra trong một số tình huống lâm sàng khác nhau (Bảng 2). Ung thư đường mật trong gan thường xuất hiện dưới dạng tổn thương khối trong gan và có thể không có triệu chứng cho đến khi chúng khá tiến triển.

Ung thư ống dẫn sữa có nhiều khả năng có triệu chứng do tắc nghẽn đường mật và thường biểu hiện bằng vàng da. Do xu hướng của những bệnh ung thư này lây lan dọc theo đường mật nên chúng cũng có thể lan rộng hơn vào thời điểm chẩn đoán.

Các nguyên nhân có thể gây ra ung thư túi mật

• Sán lá gan (clonorchis sinensis, opistorchis viverrini)

• Viêm đường mật xơ cứng nguyên phát

• U nang ống mật chủ

• Viêm gan siêu vi B và C

• HIV

• Xơ gan

• Bệnh sỏi gan

• Chất độc

• Hội chứng Lynch

• Bệnh tiểu đường

• Béo phì

Phân tích các yếu tố rủi ro gây nên ung thư mật

Ở những vùng lưu hành sán lá gan, việc đánh giá tình trạng nhiễm sán lá gan có thể được thực hiện bằng cách nghiên cứu phân để tìm trứng. Các kỹ thuật dựa trên PCR có khả năng khuếch đại các loài sán lá trực tiếp từ trứng có độ nhạy và độ đặc hiệu tốt hơn so với việc kiểm tra mẫu phân bằng kính hiển vi tiêu chuẩn (60). Việc sử dụng các xét nghiệm này hoặc các xét nghiệm không xâm lấn tương tự khác có thể hữu ích cho việc chẩn đoán cũng như khảo sát dịch tễ học về sự phân bố của sán lá gan và có thể hỗ trợ các phương pháp tiếp cận mục tiêu dựa trên cá nhân hoặc quần thể.

Ở những bệnh nhân đã biết viêm loét đại tràng, việc đánh giá các dấu hiệu huyết thanh của ứ mật, hình ảnh bụng, siêu âm hoặc chụp đường mật có thể hữu ích để chẩn đoán PSC. Nghiên cứu chẩn đoán

Một sự kết hợp của các dấu hiệu khối u, nghiên cứu hình ảnh và tế bào học có thể được sử dụng để chẩn đoán ung thư đường mật (Bảng 3). Chẩn đoán rất khó thực hiện, đặc biệt ở những bệnh nhân có PSC tiềm ẩn có thể bị hẹp đường mật.

Đối với bệnh nhân ung thư đường mật trong gan, sinh thiết có thể phát hiện ung thư biểu mô tuyến, giúp đánh giá nhanh và loại trừ các vị trí nguyên phát tiềm ẩn khác.

Các xét nghiệm chẩn đoán ung thư đường mật

Kiểm tra chẩn đoán Độ nhạy Chất đánh dấu khối u CA19.9 80–90% CEA 30% Phóng xạ học Chụp cắt lớp điện toán (CT) 50–60% Chụp cộng hưởng từ (MRI) 50–90% Siêu âm trong ống 89–95% Nội soi Chụp đường mật và lấy mẫu 45–75% Y học hạt nhân PET 85% (18% trong CCA thâm nhiễm) Phân tích tế bào học Tế bào học thường quy 16–68% Phân tích hình ảnh kỹ thuật số (DIA) 44% Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) 43%

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

Ca phẫu thuật Tỷ lệ sống sót sau ung thư đường mật là cực kỳ kém với tỷ lệ sống sót trung bình sau 5 năm là ~ 5%.

Phẫu thuật cắt bỏ hoặc cấy ghép có thể chữa khỏi bệnh ở những bệnh nhân chọn lọc không có bằng chứng về sự lây lan xa, xâm lấn mạch máu hoặc lây lan ngoài gan với bệnh có thể cắt bỏ hạn chế. Đối với ung thư biểu mô ống, việc thăm dò để đánh giá khả năng cắt bỏ có thể phù hợp để xem xét ở những bệnh nhân này.

Đối với ung thư đường mật trong gan, phẫu thuật cắt bỏ gan có thể thích hợp. Các kết quả được báo cáo cho thấy có sự khác biệt lớn. Mặc dù loạt nghiên cứu gần đây cho thấy kết quả đã được cải thiện trong những năm gần đây, nhưng việc phân loại khác nhau và các quần thể bệnh nhân khác nhau khiến việc giải thích trở nên khó khăn.

Ghép gan phù hợp với rất ít người mắc bệnh giai đoạn đầu, cục bộ và chỉ được thực hiện tại một số trung tâm trên toàn thế giới. Cả cấy ghép và cắt bỏ đều không thích hợp cho những người có bằng chứng xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc động mạch gan trên hình ảnh trước phẫu thuật hoặc siêu âm nội soi.

Không có dữ liệu về lợi ích của việc sử dụng liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ biên độ âm tính. Liệu pháp quang động Điều này liên quan đến việc tiêm tĩnh mạch một chất cảm quang, sau đó truyền ánh sáng qua nội soi ở một bước sóng cụ thể sẽ gây chết tế bào khối u do tổn thương oxy hóa.

Sử dụng phương pháp này với đặt stent có thể cải thiện khả năng sống sót so với đặt stent đơn thuần. Nó nên được xem xét cho những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển cục bộ nhưng nó không được phổ biến rộng rãi. Ung thư đường mật y tế có khả năng kháng hóa trị cao.

Tuy nhiên, hóa trị liệu toàn thân có thể được xem xét ở những bệnh nhân ung thư đường mật tiến triển vì có thể có một số lợi ích so với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (61). Tài liệu khá hạn chế và bao gồm một số loạt bài nhỏ chỉ liên quan đến nhiều khối u.

Các tác nhân hóa trị liệu, chế độ dùng thuốc và sự kết hợp khác nhau đã được thử nghiệm với khả năng cải thiện khả năng sống sót tổng thể kém. 5-FU, gemcitabine, oxaliplatin và docetaxel có hoạt tính mạnh nhất khi dùng đơn lẻ (62).

Một thử nghiệm giai đoạn III gần đây đã đánh giá sự kết hợp giữa gemcitabine và cisplatin và cho thấy sự kết hợp này vượt trội hơn so với hóa trị liệu đơn độc với tỷ lệ đáp ứng cao hơn và thời gian sống sót tổng thể kéo dài đạt 11,7 tháng ở nhóm kết hợp.

Theo những dữ liệu này, gemcitabine và cisplatin nên được coi là liệu pháp tiêu chuẩn cho ung thư đường mật di căn và tiến triển cục bộ (63). Một số tác nhân nhắm mục tiêu phân tử và tác nhân sinh học mới đang được khám phá để điều trị ung thư đường mật.

Liệu pháp giảm nhẹ Ở những bệnh nhân bị tắc nghẽn đường mật, giải nén có thể hữu ích. Rối loạn chức năng gan ứ mật và xơ gan mật có thể nhanh chóng xảy ra ở những bệnh nhân bị tắc nghẽn không thuyên giảm. Tuy nhiên, việc đặt stent ở những bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật có thể cản trở việc đánh giá trước phẫu thuật về khả năng cắt bỏ và xác định mức độ lan rộng của khối u trong khi phẫu thuật.

PHÒNG NGỪA UNG THƯ  MẬT

Ở những vùng có mức độ lưu hành sán lá gan cao, cách tiếp cận tối ưu để phòng ngừa bằng hóa chất bao gồm các biện pháp y tế công cộng và giáo dục phù hợp để giảm tác động và tỷ lệ nhiễm sán lá gan. Tuy nhiên, ước tính có khoảng 40–50 triệu người ở Đông Nam Á có thể bị nhiễm sán lá gan và có thể là đối tượng cần nỗ lực loại trừ bệnh này.

Mặc dù việc giảm tiêu thụ cá chưa nấu chín có thể là một chiến lược hiệu quả nhưng những tập quán văn hóa và truyền thống này đã ăn sâu và khó thay đổi. Giám sát tích cực đối với nhiễm sán lá và các biện pháp can thiệp tiềm năng để loại trừ bằng hóa trị liệu có thể làm giảm sự phát triển của ung thư đường mật nhưng các phương pháp này chưa được đánh giá về hiệu quả phòng ngừa hóa học trong việc giảm tỷ lệ mắc ung thư đường mật.

Ở phương Tây, các chiến lược hóa trị dự phòng có thể được xem xét cho những bệnh nhân bị viêm đường mật xơ cứng nguyên phát, những người có tần suất ung thư đường mật cao hơn và có thể liên quan đến bệnh viêm ruột hoặc ung thư đại trực tràng. Axit Ursodeoxycholic (UDCA) là một loại muối mật ưa nước có thể bảo vệ đường mật bằng cách ổn định biểu mô ống mật và màng tế bào gan và bằng cách tăng lưu lượng mật từ gan, do đó làm giảm ứ mật trong gan và thời gian tiếp xúc với muối mật độc hại (64). Nó dường như cũng có tác dụng bảo vệ niêm mạc đau bụng bằng cách giảm nồng độ axit deoxycholic trong phân (65). UDCA đã được đánh giá là một biện pháp phòng ngừa hóa học tiềm năng đối với PSC nhưng không có lợi ích rõ ràng về hiệu quả trong việc giảm tốc độ hình thành khối u (20;66). Đánh giá thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên là cần thiết.

Các phương pháp tiếp cận mới đối với việc phòng ngừa bằng hóa chất có thể dựa trên những hiểu biết mới về sinh bệnh học phân tử. Ví dụ, gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 7.

Những bệnh nhân mắc PSC có trisomy 7 và/hoặc biểu hiện EGFR trong biểu mô đường mật có thể thích hợp để xem xét điều trị dự phòng bằng hóa trị liệu bằng thuốc chẹn EGFR nếu họ có mức độ cao hơn. nguy cơ ung thư đường mật. Sự biểu hiện quá mức của COX-2 đã được báo cáo trong ung thư đường mật ngoài gan và chất ức chế COX-2 có thể là tác nhân hóa học hữu ích ở những bệnh nhân này (67).

THÁCH THỨC Ở BỆNH UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

Ung thư đường mật có tiên lượng ảm đạm và hầu như không thể chữa khỏi vì nó khó đáp ứng với hầu hết các can thiệp phẫu thuật hoặc y tế hiện đang được sử dụng. Một hạn chế lớn trong việc quản lý ung thư đường mật là bệnh học và định nghĩa về bệnh chưa được xác định rõ ràng.

Điều này đã hạn chế thông tin có thể thu được từ các nghiên cứu dịch tễ học và gây khó khăn cho việc so sánh kết quả của các chiến lược quản lý khác nhau. Ví dụ, các thử nghiệm ung thư đối với bệnh ung thư đường mật thường bao gồm cả khối u ác tính trong gan và ngoài gan.

Cần có một hệ thống phân loại hữu ích về mặt lâm sàng để phân biệt hai căn bệnh rất khác nhau này với các yếu tố nguy cơ, cơ chế bệnh sinh và hành vi lâm sàng khác nhau.

Các yếu tố nguy cơ gây ung thư đường mật khác nhau đáng kể, chủ yếu là lây nhiễm ở phương Đông và không lây nhiễm ở phương Tây. Do đó, hành vi lâm sàng và cách quản lý khối u này cho thấy sự khác biệt theo vùng mặc dù có chung cơ chế gây bệnh.

Nghiên cứu về vai trò của các chất trung gian và quá trình gây viêm đối với sinh bệnh ung thư đường mật có thể mang lại lợi ích do sự liên quan phổ biến của viêm đường mật mãn tính trong ung thư đường mật. Các xu hướng dịch tễ học đáng lo ngại ở chỗ chúng cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc và tử vong trên toàn cầu, tuy nhiên căn bệnh này lại nhận được rất ít sự quan tâm của các cơ quan tài trợ nghiên cứu và các nhà quản lý y tế công cộng, và nó vẫn tiếp tục được coi là một căn bệnh hiếm gặp và ít quan trọng trong y tế. 

Call Now Button